Radioligand therapy, a ‘game-changer’ for cancer treatment, forces manufacturers to race against a ticking clock

През 2010 г. в Исландия изригна вулкан. За д-р Оливър Сартор, професор по изследване на рака в Медицинския факултет на университета Тулейн, това беше проблем.

Пепелта от изригването прекъсна полетите в Европа – включително чувствителна към времето пратка от експериментална радиолигандна терапия, която Сартор очакваше от Норвегия.

Радиолигандната терапия, наричана също радионуклидна или радиофармацевтична терапия, е целева форма на лечение на рак, която доставя радиация директно на раковите клетки. Докато други форми на лечение на рак могат да се насочат към бързо делящи се клетки в тялото, прецизността на радиолигандната терапия помага да се ограничи увреждането на здравата околна тъкан.

Това е ефективна форма на лечение, от която много експерти и пациенти се вълнуват, но има една важна уловка – лекарството изтича в рамките на дни след производството му.

Радиолигандът е направен от радиоизотоп, който излъчва радиация, която уврежда клетките, и целеви лиганд – молекула, която се свързва със специфични маркери върху раковите клетки. Радиоактивният компонент има много кратък полуживот или времето, необходимо на радиоактивността да намалее с 50%. След като радиоактивността се разпадне, тя вече не може да убива раковите клетки толкова ефективно, което означава, че радиолигандната терапия има ограничен прозорец на жизнеспособност. Докато бъде опаковано и готово за изпращане, лечението трябва да достигне до пациентите за няколко дни.

„Това изисква планиране“, каза Сартор пред CNBC. „Това не е нещо, в което просто влизаш и казваш „О, мисля, че ще ти дам“. [this] днес.'”

Фармацефтична компания Новартис вярва, че възвръщаемостта ще си струва предизвикателството да овладеете тази надпревара с времето.

В момента Novartis произвежда две радиолигандни терапии, наречени Lutathera, които лекуват невроендокринни тумори, рядка форма на рак в храносмилателния тракт, и Pluvicto за пациенти със специфичен тип рак на простатата. И двете бяха одобрени от Администрацията по храните и лекарствата.

Към октомври Novartis е лекувал повече от 16 000 невроендокринни пациенти и 4 000 пациенти с рак на простатата в САЩ Pluvicto беше одобрен едва миналия март и търсенето нараства. До 60 000 пациенти в САЩ в крайна сметка могат да се възползват от лекарството, каза Джийвън Вирк, ръководител на радиолигандната терапия в Novartis.

Лекарствата са скъпи. Каталожната цена (разходи за придобиване на едро) на Pluvicto е около 42 500 $, докато Lutathera е около 53 200 $ и повечето пациенти се нуждаят от четири до шест дози. Novartis, която генерира повече от 50 милиарда долара нетни продажби през миналата година, вярва, че Pluvicto притежава потенциал за пикови продажби за милиарди долари.

Но за да реализира този потенциал, Novartis трябва безпроблемно да премести лекарството през веригата за доставки.

Ядрената медицина се използва за лечение на рак от десетилетия, а самата радиолигандна терапия не е нова. Терапията преди е била използвана за лечение на рак като лимфом, но не винаги е била широко приемана или използвана от членовете на медицинската общност.

„Мисля, че беше предизвикателство за него да намери своето място“, каза д-р Делфин Чен, директор на отдела за молекулярно изобразяване и терапия в Раковия център „Фред Хътчинсън“ в Сиатъл.

Д-р Лео И. Гордън, професор по изследване на рака в Факултета по медицина Фейнберг към Северозападния университет, каза, че колебанието често се свежда до финансите.

Производството на радиолигандна терапия е скъпо и компаниите трябва да са готови да поемат разходите и да се ориентират в предизвикателна верига за доставки с надеждата, че в крайна сметка могат да реализират печалба.

„Не съм сигурен, че е страхотно послание, че всичко се основава на режим на печалба и всичко останало“, каза той, „но със сигурност съществува в медицината, онкологията и света.“

Що се отнася до лимфома, това не е дългосрочна инвестиция, която никоя компания е била готова да направи, каза Гордън. Но тъй като Pluvicto и Lutathera превъзхождат съществуващите лечения, налични за някои видове рак на простатата и невроендокринен рак, се смята, че те имат значителни търговски обещания.

„Има много вълнение около това“, каза Чен, който е давал и двете лекарства на пациенти. „Много пациенти се чувстват по-добре с него, така че това е наистина вълнуващо и удовлетворяващо за мен като лекар да мога да предложа нещо, което действително е полезно с минимална токсичност.“

Novartis произвежда радиолигандна терапия в три обекта в Италия, Испания и Ню Джърси и има четвърто съоръжение, планирано да отвори врати в Индиана следващата година. Вирк каза, че между 70 и 150 души работят във всяко съоръжение, а обектът в Индиана ще бъде най-големият за Novartis досега.

Както за Pluvicto, така и за Lutathera, производственият процес започва с минерал. Минералите се обогатяват до стабилен изотоп и се излагат на радиация в ядрени реактори, където в крайна сметка стават радиоактивни след около две до три седмици. По време на облъчването обогатените изотопи се поставят в капсули, за да ги запазят сигурни.

Силата на радиацията започва да намалява веднага щом капсулите бъдат извадени от реакторите, което означава, че Novartis започва надпревара с тиктакащия часовник. Радиоактивните атоми имат период на полуразпад само шест дни и половина.

Капсулите се прехвърлят в съоръжение за производство на изотопни прекурсори, където се пречистват допълнително и се концентрират в радиоактивен течен разтвор на сол. В края на този етап, който отнема около 48 часа, в един флакон има достатъчно радиоактивност за лечение на между 30 и 50 пациенти.

Последната стъпка се извършва в съоръжение за етикетиране, където радиоактивните атоми се прикрепват към целевите молекули или самото лекарство, и това отнема около 24 часа. След като крайният продукт е опакован и проверен за качество, той е готов за изпращане.

Лекарствата имат различен срок на годност в зависимост от това колко радиация Novartis може да зареди в един флакон. Pluvicto изтича пет дни след опаковането му във фабриката, докато Lutathera има 72-часов срок на годност.

„По принцип трябва да разпространим продукта по целия свят само за 72 часа от тези три производствени обекта“, каза Вирк. „Това включва навсякъде от Токио до Анкоридж, така че това е невероятно разстояние, което трябва да бъде изминато.“

Pluvicto и Lutathera са опаковани в малък оловен контейнер, приблизително с размерите на кредитна карта. Оловото е силен изолатор, така че не позволява на радиацията да излезе. Лекарствата се поставят и в допълнителен контейнер, наречен контейнер тип А, който е направен от стиропор и помага за контрол на температурата.

Рискът от излагане на радиация е толкова минимален, че радиолигандната терапия често се транспортира чрез търговски авиолинии и товарни самолети. Когато дозите трябва да бъдат транспортирани на земята, Вирк каза, че Novartis често използва частна куриерска услуга с микробус, за да гарантира, че те ще стигнат до местоназначението си възможно най-бързо.

Процесът е насрочен до минута, каза Вирк, и има екип от около 30 до 40 души в Novartis, които наблюдават сложната логистика.

„Това е операция 24 часа в денонощието, 7 дни в седмицата, както можете да си представите, защото ние наистина имаме клиенти по целия свят, които зависят от това да гарантираме, че пациентите ще получат своите дози“, каза той. “Това наистина е горивото, което ни държи.”

Могат да се случат грешки и понякога нещата се объркват във веригата за доставки, каза Вирк. Но грешките струват скъпо, защото ако пратките не стигнат до пациентите навреме, дозите не могат да бъдат спасени и производственият процес трябва да започне отначало.

Терапията с радиолиганди се прилага чрез IV инфузия и въпреки че помага да се ограничи увреждането на здравата тъкан, пациентите могат да изпитат някои странични ефекти.

Чен от Fred Hutchinson Cancer Center каза, че пациентите, които получават Pluvicto, могат да изпитат известно гадене, повръщане, диария, запек и умора в краткосрочен план. „Повечето от тях са имали само леко гадене, което сме наблюдавали, и така Pluvicto се понася много добре в сравнение с химиотерапията“, каза тя.

Чен каза, че пациентите могат да изпитат много от същите симптоми с Lutathera, но диарията може да се влоши и някои пациенти се борят с влошаване на чревната обструкция. В редки случаи пациентите може да не са в състояние да поддържат кръвното си налягане.

Но за много пациенти тези странични ефекти си заслужават.

Vanue Lacour Jr. беше диагностициран за първи път с рак на простатата през 2007 г. и претърпя “тежка” операция за отстраняване на простатата му след диагнозата. Той остана без рак в продължение на осем години, но през 2015 г. научи, че е получил рецидив от напреднала форма на рак на простатата, която се е разпространила в костите му.

„Бях решен да спечеля“, каза 80-годишният играч пред CNBC. — Решен съм да живея.

Lacour започна изтощителен кръг от химиотерапия, който той описа като „много, много трудно, сурово лекарство“. Той получи болезнено увреждане на нервите в стъпалото и крака, с които живее и до днес.

Химиотерапията му помогна да стабилизира рака, но Лакур каза, че лекарите му не са доволни. През 2018 г. Lacour се включи в клинично изпитване за Pluvicto и получи шест дози за осем месеца. Сега той официално е в ремисия.

“Нямах реални странични ефекти”, каза Lacour. „Връщам се към много от нещата, които обичам да правя.“

Радиолигандната терапия също помогна на Джош Мейлман, който научи, че има невроендокринен тумор на панкреаса с размерите на софтбол през 2007 г. Ракът се беше разпространил и в черния му дроб.

„Не знаех колко време имам“, каза 61-годишният жител на Оукланд, Калифорния, пред CNBC. „По онова време имаше много малко лечения за невроендокринни тумори на панкреаса.“

Мейлман реши да се присъедини към група за подкрепа и каза, че другите членове го насърчават да научи колкото е възможно повече за болестта си. През 2008 г. той пътува до медицинска конференция в Торонто, където за първи път чува за радиолигандна терапия. Тъй като симптомите му се влошиха през следващите шест месеца, неговият лекар се съгласи да даде на Мейлман първата му доза радиолигандна терапия под състрадателни грижи през 2009 г.

Мейлман получи три дози радиолигандна терапия през 2009 г. и 2010 г. и каза, че това поддържа рака му стабилен през следващите шест години. Оттогава той е имал две последващи лечения – едно през 2016 г. и едно през 2020 г., след като FDA одобри Lutathera.

„Все още съм тук 15 години по-късно“, каза той. „Това беше промяна в играта в областта на невроендокринните тумори.“

Поради успеха си с терапията с радиолиганди, Мейлман се ангажира дълбоко в защитата на пациентите, където работи за повишаване на осведомеността относно ядрената медицина и невроендокринните тумори.

„Бих казал, че съм пенсионер, жена ми не е съгласна“, пошегува се Мейлман.

Mailman също така провежда виртуални групи пациенти два пъти седмично, където пациенти, приятели и членове на семейството могат да се съберат, за да обсъдят диагнозата и лечението си. Мейлман каза, че радиолигандната терапия се обсъжда в повече от 90% от сесиите.

„Или някой ще го има, някой го е имал, някой иска да знае повече за него“, каза той.

По време на една сесия, наблюдавана от CNBC в началото на ноември, повече от дузина пациенти се срещнаха и обсъдиха своя опит и опасения относно терапията с радиолиганди. Пациенти, които вече са го получили, отговаряха на въпроси за техните странични ефекти и споделяха съвети как да преодолеят страха от игли и радиация.

Обичайно е пациентите да изразяват безпокойство относно радиацията, каза Чен, но има ясни предпазни мерки за ограничаване на експозицията и защита на другите.

Тъй като търсенето на радиолигандна терапия се увеличава, предизвикателството на Novartis е да увеличи достъпа и осведомеността за лекарството.

Вирк, ръководител на радиолигандната терапия в Novartis, каза, че компанията работи със системите на здравеопазването, правителствата и други регулаторни агенции по света, за да подобри своите операции.

“От моя гледна точка, [radioligand therapy] като платформа все още е много в начален стадий”, каза той. “Така че [we’re] наистина развълнуван от лекарството, [but] много ясно осъзнаваме, че сме само в началото на тази революция в радиолигандната терапия.”

Сартор от Медицинския факултет на университета Тулейн каза, че има още работа за вършене, особено по отношение на оптимизиране на веригата за доставки, но че радиолигандната терапия има реално значение за пациентите.

„Мисля, че радиолигандната терапия пристигна по начин, който е от значение за пациентите днес“, каза той. „Нетърпелив съм пациентите да могат да получат терапията по одобрен от FDA начин, а също и да проведа следващото поколение клинични изпитвания, за да гарантирам, че още повече хора ще имат достъп в бъдеще.“